Zur Technologie der Blutmikrofiltration……………………………………………….. 10
Myokardprotektion durch den induzierten Herzstillstand in tiefer
Hypothermie
N. Bleese, V. Döring, P. Kalmar, G. Lutz, H. Pokar, D. Steiner,
G. Rodewald……………………………………………………………………………………… 20
Fortbildung – Physiologie –
R. Busse………………………………………………………………….. 25
Auslandsinformation, Mitgliederinformation
31
Leserbriefe
32
Literaturhinweis……………………………… ………………………………………………….
34
Fachfragen
35
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Referat
Aus der Chirurgischen Klinik und Poliklinik im Klinikum Charlottenburg der Freien Universität Berlin,
Spandauer Damm 130, 1000 Berlin 19 (Direktor: Prof. Dr. E. S. Bücheri)
Über die Wertigkeit der Hämolyse beim extrakorporalen Kreislauf *
D. Birnbaum
Bei Angaben übet extrakorporale Kreislaufsysteme bzw.
Oxygenatoren wird häufig der Nachweis von Hämo
globin im Plasma als Qualitätskriterium angeführt.
Vielfach gehört beim herzoperierten Patienten regel
mäßig die Bestimmung des freien Hämoglobins zur
Routineüberwachung. Daraus wird auf das Ausmaß der
Zerstörung von roten Blutzellen (Hämolyse) geschlossen
(Übersichten bei Neville und Pierce, 4, 5). Dagegen ist
nichts einzuwenden, setzt man voraus, daß die Analyse
alles aus zerstörten Erythrozyten stammende Hämo
globin erfaßt und daß freies Hämoglobin gleich
Hämolyse bedeutet.
Freies Hämoglobin
Hämolyse heißt zunächst Ruptur der roten Blutzellen.
Dabei werden intraerythrozytäre Stoffe frei, neben
anderen das Hämoglobin, welches nun in verschiedenen
Verbindungen (Tab. 1) auftritt und in Abhängigkeit vom
Funktionszustand von Leber und Milz sofort abgebaut
wird. Verschiedenste Analyseverfahren machen es als
sogenanntes „freies Hämoglobin“ im Plasma quantitativ
erfaßbar (2). Normalerweise ist der rote Blutfarbstoff im
Blutplasma nur in Spuren nachweisbar (je nach
Analyseverlähren zwischen 0
—
20
mg%). Die
gebräuchlichste Methode beruht auf einer Überführung
des roten Farbstoffes in eine stabile Cyanidverbindung;
als solche wird er photometrisch quantifiziert. Das
Verfahren hat zwei Nachteile: Es ist in geringer
Konzentration ungenau und der Haptoglobin-Hämo
globinkomplex wird nicht mit erfaßt. Unter extra
korporalen Kreislaufbedingungen liegt die Größen
ordnung des Plasmahämoglobins zwischen 100 — 1.000-
fach niedriger als im Gesamtblut einer Normalperson,
d.h. zwischen 0 — 200 mg%. Das Peroxidaseverfahren
(Benzidin-Methode) ist sehr genau, allerdings wird das
Hemialbumin nicht korrekt mit erfaßt. Die Um
wandlung der Hämoglobinverbindungen in sogenannte
Hemochromogene ist mit dem Nachteil behaftet, daß
vielfach der Farbstoff sich mit der Zeit ändert. Eine nicht
unbedeutende Fehlerquelle bei der Analyse des Plasma
hämoglobins liegt bereits in der falschen Abnahme, bzw.
Lagerung der Blutprobe. Sog an der Spritze führt zur
Lysis von Blutzellen. Setzen wir eine fehlerfreie Blutent
nahme und genaues Analyseverfahren zur Bestimmung
des gesamten freien Hämoglobins voraus, so entzieht sich
* Auszugsweise vorgetragen auf dem 2. TMO-Symposion in
Bayrischzell November 1976
dem Nachweis dennoch stets die freie Hämoglobin
menge, welche sogleich nach der Entstehung verstoff-
wechselt oder an das Haptoglobin gekoppelt wurde. Nur
wenn gleichzeitig Haptoglobin im Serum, Urobilin im
Harn und Stercobilin im Stuhl quantitativ mit erfaßt
werden, kann genau genommen über das plötzlich aus
den Erythrozyten ausgetretene Hämoglobin ausgesagt
werden.
Tab. 1
Verbindungen und Besonderheiten der Plasmahämoglobine
Hämoglobin (Hb): reduzierter Zustand
Oxy-Hämoglobin (HbOn): Sauerstoff beladen
Carbomonoxy-Hämoglobin (HbCO): ohne Funktion
Hämiglobin-Methämoglobin (MHb): ohne Funktion
Sulf-Hämoglobin (HbS): an Schwefelgruppen gebunden
Hämi-Albumin
7
Haptoglobin-Hämoglobin-KomplexJ Hämoproteine
Hämoglobin im Urin
Übersteigt der Hämoglobinspiegel im Plasma einen
kritischen Schwellenwert, so wird Hämoglobin im Urin
ausgeschieden. Das Kriterium Hämoglobinurie wird
daher gelegentlich zu Aussagen über das Ausmaß der
Hämolyse angeführt. Das Auftreten von Hämoglobin im
Urin ist außerdem abhängig vom Alter des Patienten und
vom Zustand der Nieren. Am Nierenglomerulus ab
filtriertes Hämoglobin wird übrigens in den Tubulus-
zellen genauso wie Glukose, Aminosäuren und andere
Stoffe rückresorbiert. Allerdings führt dies zu einer
Selbstzerstörung der hämoglobinresorbierenden Nieren
zelle, welches schließlich zur Insuffizienz des Organs
führt.
Hämoglobin wird im Urin also erst erscheinen, wenn die
Plasmakonzentration eine Schwelle überschritten hat,
wenn alles Haptoglobin abgesättigt ist und wenn die
resorbierenden Tubuluszellen sich weitgehend selbst ge
schädigt haben. Somit dient der Nachweis von Hämo
globin im Urin allenfalls als sehr grobes Kriterium
für das Vorliegen einer Blutzellzerstörung.
Kardiotechnik 3. Jahrgang/Heft 2/August 1977
3
Referat
Subhämolyse
Die Erythrozytenwand ist nach den heutigen Vorstel
lungen eine poröse Membran, die aus großen Molekülen
besteht und differenzierte Stoffwechselleistungen auf
bringt (Abb. 1). Das Vorkommen einer Zellwandruptur
unter den Einwirkungen eines extrakorporalen Kreislaufs
ist eine sehr mechanistische Vorstellung, welcher
gegenüber gestellt wird, daß die Beschädigung von
Wandelementen der Zelle zu einer Beeinträchtigung der
Stoffwechselleistung führt, mit dem Versagen, die
spezifischen Zellwandleistungen aufrecht und den
intrazellulären Apparat zusammenzuhalten.
Für solche Schädigungen können folgende Zusammen
hänge angenommen werden:
1. der Kontakt des Erythrozyten mit Fremdmaterial
kann zu einem Ausfall oder einer Umgruppierung von
Zellwandbausteinen führen. Zwar verwenden wir
sogenanntes inertes oder „medical grade“ Material; d.h.
jedoch nur, daß keine chemischen Reaktionen mit diesem
Material ablaufen. Es sagt nicht, daß zwischen den
Membranmolekülen untereinander Reaktionen ablau
fen, wie sie z.B. durch geeignete elektrische Polari
sationen ausgelöst werden können.
2. Es besteht die Möglichkeit einer indirekten Schädi
gung der Erythrozyten durch Vermittlung anderer
Blutbestandteile, welche durch das extrakorporale Kreis
laufsystem verändert wurden (z.B. Aktivierung von
Enzymen, Reaktionen mit Proteinen).
3. Strömungsdynamisch können so starke Kräfte
entstehen, daß eine Verformung der Zellen auftritt, ohne
daß es unbedingt zu einer Zellwandzerreißung kommen
muß. Diese Deformierung kann irreversibel sein (ver
gleichbar mit einem überdehnten Gummiband). Dar
unter können intrazelluläre Stoffe auslaufen (8).
Durch elektronenmikroskopische Untersuchungen wur
de gezeigt, daß unter Einwirkung von Scherkräften durch
Molekülzerfall oder Umlagerungen innerhalb der
Erythrozytenmembran Löcher entstehen (3). Die Zelle
braucht dabei nicht zu platzen, jedoch könnte man
annehmen, daß intrazelluläre Stoffe austreten. Solche
Leckagen können verursachen, daß der Elektrolyt
gradient zwischen intra- und extrazellulär zusammen
bricht. Das Ergebnis wäre dann eine Zelldeformierung,
die genauso auch zu erwarten wäre, wenn die aktive
Zellmembranstoffwechselleistung ausfällt, die den Elek
trolytunterschied aufrecht erhält.
Dazu haben wir folgenden Versuch unternommen:
Frisches Blut in ungerinnbarem Zustand wurde
definierten Scherkräften ausgesetzt und zwar in einer
Größe von 70 dyn/qcm. Nach einiger Zeit kam es zu
Volumenveränderungen der roten Blutzellen, welches im
Partikel-Volumen-Analysator (Coulter Counter) nach
gewiesen wurde (Tab. 2). Die Dauer dieses mecha
nischen Stress ist entscheidend, ob der Schaden an den
Zellen sich zurückbildet oder irreversibel bleibt (1).
Physiologischerweise treten im Blutkreislauf maximale
Scherkräfte von 100 dyn/qcm auf, die jedoch nur
momentan wirksam sind (6). In vitro-Experimente haben
gezeigt, daß der Schwellenwert für eine Erythrozyten-
lyse bei 1.500 dyn/qcm liegt (8).
Eine Beschädigung der roten Blutzellen verläuft nicht
nach dem Alles oder Nichts-Gesetz, d.h. Leben oder Lyse.
Vielmehr schließen subhämolytische Veränderungen
Möglichkeiten ein einer Reversibilität oder eines
Defmitivschadens mit anschließender Lyse oder sofor
tigem Abbau der Zelle in der Milz. Ungeklärt, aber
denkbar ist der Austritt von Hämoglobinverbindungen
auch bei subhämolytischer Beschädigung.
Plasma-
Lipide
Antikörper
Chemisch
Mechanisch
•CHGLESrSROL
Anaerobe Glykolyse
« -»–Pentose PCb-Shunt
Hgb-SH
Tab. 2
Änderung der mittleren Erythrozytenvolumina in pm3 nach
Einwirkung von Scherkräften (75 dyn/cm2) und in Ruhe
(Kontrollversuch)
Zeit
0
1/2
1
2
3 Std.
bei
84,3
83,2
90,5
93,4
121,5
Sehe-
85,0
82,1 ,
83,4
94,2
127,6
rung
84,9
84,0
83,1
92,1
131,6
in
Ruhe
84,7
84,6
84,1
84,0
85,1
Abb. 1
Schematischer Aufbau der Erythrozytenwand: Hauptbestandteile sind
Lipide, die einerseits mit den Plasma-Fettmolekülen im Austausch
stehen, andererseits von der Zelle aufgebaut werden. Die Energie dazu
wie auch zur Synthese des Hämoglobins liefert der Stoffwechsel
(Glykolyse, Pentose-Phosphat-Zyklus). Der Elektrolytgradient wird
aufrechterhalten durch einen Natrium-, Kalium-Pumpmechanismus,
welcher ebenfalls Energie erfordert (nach JIW 1966 (9))
Mit zunehmender Anwendung von extrakorporalen
Kreislaufsystemen gewinnt die Frage nach deren
Nebenwirkungen an Bedeutung. Seit dem Einsatz von
Membranoxygenatoren ist die Sorge um die Hämolyse
bei Patienten zur Herzoperation mit extrakorporalem
4
Kardiotechnik 3. Jahrgang/Heft 2/August 1977
Referat
Kreislauf nicht mehr berechtigt, da nach den Er
fahrungen von Langzeitperfusionen ein gefährlicher
Anstieg des freien Hämoglobin nicht mehr auftritt.
Neben den Zweifeln, die an die analytischen Verfahren
des Plasmahämoglobin gerichtet werden müssen, ist
damit die Bestimmung von Plasmahämoglobin als
Qualitätskriterium von extrakorporalen Kreislaufbau
teilen ohne Wertigkeit, besonders wenn es um die
Beurteilung von modernen Oxygenatoren geht.
Es bleibt zu hoffen, daß mit dem Studium der Blut-
Fremdstoff-Interaktionen weitere Parameter zu ver
gleichenden Aussagen herangezogen werden können.
4. .Seville, IV.E.: Extracorporeal circulation. Current Problems in
Surgery, July 1976
5. Peirce, E.C. II: Extracorporal circulation for open-heart ’surgery‘.
Charles C. Thomas. Springfield/III. 1969
6. Schmid-Schönbein, H.: Persönliche Mitteilungen, Kopenhagen 1975
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alterations of human RBC induced by turbulent shear flow. Trans.
Amer. Soc. Artif. Int. Organs 18:335 (1972)
8. ItW. R.I., C.F. Reed: Membrane alterations leading to red cell
destruction. Amer. J. Physiol. 41:681 (1966)
Literatur
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by shear forces and membrane oxygenator. 3. Tripartite Meeting
(ESES, SWS, SRS), Philadelphia 1976
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de Fhemoglobine, la methemalbumine et leurs derives. Helv. med. Acta
27:383 (1969)
3. Hochmuth, R.M., .r. Mohandas, E.E. Spaeth, J.R. Williamson, P.L.
Blackshear, jr., I). It’. Johnson: Surface adhesion, deformation and
detachment at low shear of red cells and white cells. Trans. Amer. Soc.
Artif. Int. Organs 18:325 (1972)
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. D. Birnbaum
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Kardiotechnik 3. Jahrgang/Heft 2/August 1977
5
Referat
Aus der Chirurgischen Klinik mit Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg
(Direktor:Prof. Dr. G. Hegemann)
Die Technik der hyperthermen Extremitätenperfusion
Tonak J., Lampe I., Schneider G., Hauffe G.
Einleitung
Die regionale hypertherme Perfusion stellt eine erfolg
versprechende, die bisherige chirurgische Therapie
ergänzende Behandlungsmethode bei malignen Mela
nomen und bei Weichteilsarkomen der Extremitäten dar
(5, 6, 7, 8, 9, 10).
Bei dieser Operation wird die tumorbefallene Extremi
tät von der zentralen Gefäßversorgung abgeriegelt,
erwärmt und mit Hilfe eines extrakorporalen Kreislaufes
mit einem Zytostatikum durchspült. Die Perfusion
erlaubt die Anwendung einer 8—lOfach höheren Dosis
eines Chemotherapeutikums als es bei systemischer
Applikation möglich wäre. Durch die zusätzliche
Erwärmung wird eine weitere Schädigung der besonders
temperaturempfindlichen Krebszellen erreicht. Ziel der
Behandlung ist, unbekannte, in den Lymphbahnen und
Geweben auch nach radikaler chirurgischer Therapie
potentiell vorhandene maligne Zellen zu vernichten (2, 9,
10).
Wir haben seit Dezember 1975 bei insgesamt 39
Patienten eine adjuvante hypertherme Perfusion durch
geführt. Nach unseren Behandlungsrichtlinien ist die
Indikation zur Perfusion bei Patienten mit Extremitäten
melanomen im klinischen Stadium I gegeben, bei denen
ein malignes Melanom vom Mikrostadium 3 mit einem
vertikalen Durchmesser von mehr als 0,76 mm, vom
Mikrostadium 4 oder vom Mikrostadium 5 vorliegt
(sogenannte High-risk-Melanome) (1, 4, 11). Eine
besondere Indikation zur Perfusion sehen wir bei
Patienten im klinischen Stadium II und bei solchen
Patienten, bei denen zahlreiche, chirurgisch nicht mehr
entfernbare sogenannte Intransit-Metastasen oder zahl
reiche Satellitenmetastasen vorliegen (12).
Bei Weichteilsarkomen der Extremitäten stellen wir die
Indikation zur adjuvanten hyperthermen Perfusion bei
Sarkomen mit schlechter Prognose (als Kriterien dienen
der histologische Malignitätsgrad und der Sarkomtyp),
bei lokal rezidivierenden Sarkomen und bei Sarkomen
mit regionalen Metastasen (6, 8). Bei Weichteilsarkomen
wird die konventionelle chirurgische Therapie und
Perfusion stets durch eine Hochvoltnachbestrahlung
ergänzt.
Technik der Perfusion
Die Operation wird in Allgemeinnarkose durchgeführt.
Sie wird bei uns mit einigen Modifikationen nach der
Methode von Creech (2, 3) und Schraffordt-Koops (7)
ausgeführt. Die gesamte Extremität wird steril ab
gewaschen. Anschließend wird der Arm oder das Bein in
eine Heizmatte (Aquamatic-K-Pad®) eingeschlagen.
Diese Heizmatte wird durch eine kleine Pumpe von 40°C
warmem Wasser durchspült und verhindert das
Auskühlen. Nunmehr werden bei der unteren Extremität
die Arteria und Vena iliaca externa, bei der oberen
Extremität die Arteria und Vena axillaris freigelegt und
angeschlungen. Bei malignen Melanomen wird hierbei
stets eine Lymphdrüsendissektion vorgenommen.
Nach Heparinisierung des Patienten mit 1,5 mg
Heparin/kg Körpergewicht werden die Gefäße quer
incidiert und nach distal kanüliert. Anschließend wird
ein Steinmannagel durch den Beckenkamm beziehungs
weise in den Humeruskopf getrieben. Zur zusätzlichen
Abriegelung der durch Haut und Muskulatur ver
laufenden Gefäße wird nunmehr eine Esmarchbinde fest
um die Extremität geschlungen. Der Steinmannagel hält
das Tourniquet in seiner Lage und verhindert ein
Abrutschen.
Abb. 1 Das Tourniquet ist angelegt und die Perfusion hat begonnen.
Die kanülierten Gefäße werden nunmehr mit einer Herz-
Lungen-Maschine verbunden und die Perfusion beginnt.
Das Blut durchläuft einen Oxygenator, einen Wärme
tauscher, in dem es auf 42°C erwärmt wird und eine
6
Kardiotechnik 3. Jahrgang/Heft 2/August 1977
Referat
Rollerpumpe, durch die es wieder in die Arterie
eingeleitet wird. Die mittlere Durchflußgeschwindigkeit
wird bei der unteren Extremität auf 400 — 500 ml/min
und bei der oberen Extremität auf 100 — 200 ml/min
eingestellt. Bei dieser Durchflußgeschwindigkeit gelingt
es in der Regel innerhalb von 15 — 20 Minuten, eine
Gewebetemperatur in der perfundierten Extremität von
41 — 41,5°C zu erreichen. Die Temperaturmessung im
Gewebe erfolgt mit 4 Thermosonden und wird mit einem
Ellab-Thermoregistrator laufend aufgezeichnet.
Abb. 2 Herz-Lungen-Maschine während einer Perfusion.
Bevor das Zytostatikum in den Perfusionskreislauf
gegeben wird, muß überprüft werden, ob die Extremität
vom Gefäßsystem des Gesamtkreislaufes vollständig
abgeriegelt ist. Hierfür werden zunächst 10 pCi
radioaktives Chromalbumin in den Körperkreislauf
injiziert und die dadurch hervorgerufene Impulszahl pro
Minute (IPM) mit einem Gamma-Detektor über dem
Herzen gemessen. Anschließend werden in den Per
fusionskreislauf 100 pCi radioaktives Chromalbumin
zugegeben. Aus dem Anstieg der Impulszahl über dem
Herzen kann errechnet werden, ob der Perfusions
kreislauf zum Körperkreislauf vollständig abgeriegelt ist
oder ob eine Vermischung der beiden Kreisläufe besteht.
Diese Messung ist unbedingt erforderlich, um zu
verhindern, daß größere Mengen des Zytostatikums in
den Gesamtkreislauf gelangen. Erst wenn die Messung
ergibt, daß der Perfusionskreislauf dicht ist, kann das
Zytostatikum in mehreren Einzeldosen in 3-minütigen
Abständen in den arteriellen Schenkel des Perfusions
kreislaufs injiziert werden. Bei malignen Melanomen
verwenden wir Melphalan in einer Dosierung von 1,2
mg/kg Körpergewicht. Bei Weichteilsarkomen wird
zusätzlich 1 mg Actinomycin D in den Perfusionskreislauf
gegeben.
Nach einstündiger Perfusion wird die Extremität mit
Ringerlösung ausgewaschen, die Gefäße werden dekanü-
liert und die Wunden werden wieder schichtweise
verschlossen. Das gegebene Heparin wird vollständig mit
Protamin antagonisiert.
Nach Beendigung der Perfusion führen wir an unteren
Extremitäten stets zur Prophylaxe einer Peroneusschädi-
gung im Sinne eines Tibialis-anterior-Syndroms eine
vordere Fasciotomie in der Tibialis-anterior-Loge durch.
Intraoperativ traten bei keinem unserer Patienten bisher
wesentliche Komplikationen auf. Der durchschnittlich
3—4stündige Eingriff wurde auch von älteren Patienten
sehr gut toleriert.
SCHALTSCHEMA EINER EXTREMITÄTENPERFUSION
Abb. 3 Schaltschema einer Extremitätenperfusion.
Kardiotechnik 3.Jahrgang/Heft2/August 1977
7
Referat
Zusammenfassung
Die adjuvante hypertherme Perfusion stellt eine neuere Art der
Behandlung bei fortgeschrittenen malignen Melanomen und bei
malignen Weichteiltumoren der Extremitäten dar. Bei dieser
Operation wird die tumorbefallene Extremität von der zentralen
Gefäßversorgung isoliert, erwärmt und mit Hilfe eines
extrakorporalen Kreislaufes durchspült. Die Operationsmethode
ist aufwendig und erfordert im Durchschnitt 3-4 Stunden reine
Operationszeit. Die Heilergebnisse zahlreicher anderer Unter
suchungen (3, 5, 6, 7, 8, 9, 10) haben jedoch gezeigt, daß mit
zusätzlicher hyperthermer Perfusion beim malignen Melanom um
durchschnittlich 20 % bessere Heilergebnisse und bei Weich
teilsarkomen eine wesentliche Reduzierung lokaler Rezidive
erreichbar ist. Erste eigene günstige Ergebnisse bestätigen diese
Erfahrungen.
Literatur
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and biologic behaviour of primary human malignant melanomas of the
skin. Cancer Res. 29 (1969) 705 ‚
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Wschr. 101 (1976) 435
(12) Tonak J. Mühe E.. Groitl H.. Scheele J.: Chemotherapy by regional
perfusion. Strahlentherapie im Druck
Zubehör zur
Herz-Lungen-Maschine
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